Periventricular leukomalacia as causes of encephalopathy
of prematurity
Luíz Antônio Tavares Neves¹, Josana Lucas Araújo²
¹ Médico. Doutor em Pediatria. Professor do Mestrado em
Saúde Coletiva da Universidade Federal de Juiz de Fora
(UFJF). Chefe da UTI Neonatal e Pediátrica do Hospital
Albert Sabin. Juiz de Fora, MG – Brasil.
² Graduanda do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina
da UFJF. Bolsista do Projeto de Extensão “Follow
up de Recém-nascidos de risco” do Hospital Universitário
(HU) da UFJF. Juiz de Fora, MG – Brasil.
Leucomalácia periventricular como
causa de encefalopatia da prematuridade
DOI: 10.5935/2238-3182.20150013
72 Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 71-78
Leucomalácia periventricular como causa de encefalopatia da prematuridade
lidas na íntegra, tendo sido identificadas as informações
relativas ao desenvolvimento de leucomalácia
periventricular em recém-nascidos prematuros, seu
diagnóstico, tratamento e prevenção.
NEUROPATOLOGIA MICROSCÓPICA
A topografia das lesões é uniforme, afeta primariamente
a matéria branca profunda do corpo subcaloso,
fascículo superior fronto-occipital longitudinal
e a matéria branca adjacente aos cornos dos ventrículos
laterais e occipitais. Essas áreas aparecem pálidas
nos exames de autópsia, usualmente bilaterais, mas
sem simetria definida.
NEUROPATOLOGIA MACROSCÓPICA
Estudos atuais chamaram a atenção para o dano
à matéria branca difusa que é macroscopicamente
caracterizada por atrofia de toda a matéria branca,
afinamento do corpo caloso e em estágios tardios
há ventriculomegalia com mielinização retardada. A
matéria branca periventricular profunda é propensa
à necrose focal, por estar intimamente relacionada
aos ramos terminais da vascularização arterial cerebral
que é mais evidente na substância branca central,
ao passo que a lesão difusa da matéria branca
poderia ser caracterizada principalmente pela morte
ou injúria de pré-oligodendrócitos.³
VULNERABILIDADE DAS
CÉLULAS DA OLIGODENDRÓGLIA
Várias fontes de evidências indicam que o dano
aos oligodendrócitos imaturos, ou seja, pré-oligodendrócitos,
durante um período específico de vulnerabilidade
é o fator significante na patogênese da LPV.4
Os pré-oligodentrócitos proliferam e morrem por
morte celular programada, que é regulada por fatores
tróficos tais como o fator de crescimento insulina like
e os fatores de crescimento derivados das plaquetas.
Porém, a ativação de receptores de citoquinas sobre
a superfície dessas células pode levar à sua morte
precocemente. Estudos in vitro mostram que as citoquinas
inflamatórias como fator de necrose tumoral
e interferon-gama são extremamente tóxicas para os
INTRODUÇÃO
A agressão cerebral no recém-nascido pode ser
causada por diversos fatores como hemorragia da
matriz germinativa, hidrocéfalo pós-hemorrágico e
leucomalácia periventricular (LPV). Com a redução
da incidência das primeiras duas lesões citadas, a
terceira causa, que é a leucomalácia periventricular,
aparece agora como a mais importante causa de lesão
cerebral no lactente prematuro, determinando os
resultados do neurodesenvolvimento. A leucomalácia
periventricular tem sido descrita classicamente
como uma desordem caracterizada por áreas multifocais
de necrose, formando cistos na matéria branca
cerebral profunda, as quais são frequentemente simétricas
e ocorrem adjacentes aos ventrículos laterais.
Essas lesões necróticas correlacionam-se estreitamente
com o desenvolvimento de paralisia cerebral
espástica em lactentes com extremo baixo peso.
A encefalomielite congênita foi o termo inicialmente
descrito por Virchow¹, em 1987, para descrever
uma doença em recém-nascidos que demonstravam
zonas de palidez e amolecimento dentro da matéria
branca periventricular na autópsia. Banker e Larroche,
em 1962², introduziram o termo leucomalácia
periventricular para definir a alteração característica
encontrada em 20% das lesões em lactentes que
morreram antes de completar um mês de idade. A
LPV é a agressão cerebral isquêmica mais comum
em lactentes prematuros. A isquemia ocorre nas adjacências
dos ramos terminais da vascularização arterial,
determinando lesão da matéria branca adjacente
aos ventrículos laterais. Os achados principais para o
diagnóstico da LPV são ecodensidades periventriculares
ou cistos detectados pela ultrassonografia transfontanela.
O diagnóstico é importante devido a significante
porcentagem de prematuros sobreviventes
desenvolverem atraso cognitivo, paralisia cerebral
ou lesões neurossensoriais.
METODOLOGIA
Este estudo é revisão não sistemática da literatura
científica. Foi realizada a busca de artigos na base de
dados do Medline, por meio do Pubmed, usando os
termos: leucomalácia periventricular, paralisia cerebral
e prematuridade. Foram selecionados os artigos
mais relevantes, além de estudos históricos, totalizando
28 publicações. As obras selecionadas foram
Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 71-78 73
Leucomalácia periventricular como causa de encefalopatia da prematuridade
A infecção materna, refletida pela administração de
antibiótico, está também associada ao dano cerebral
fetal, embora não signifique existência de infecção
cerebral no feto. Várias citoquinas maternas são, também,
associadas à patogênese da LPV.
Não existe tratamento médico corrente para LPV.
Agentes inativadores de radicais livres estão sendo investigados
para determinar se desempenham papel na
prevenção da injúria aos ologodendrócitos na LPV.9,10
FREQUÊNCIA
A incidência de LPV nos Estados Unidos varia de
4-26% entre os lactentes prematuros nas unidades de
cuidados intensivos neonatais. A incidência é mais
alta nos estudos de autópsia, podendo alcançar evidência
de mais de 75% no exame post-mortem. A incidência
na autópsia varia consideravelmente de um
centro neonatal para outro. A forma clássica com cistos
poroencefálicos corresponde a apenas pequena
porção dos casos totais.
A incidência da LPV varia de acordo com a modalidade
da imagem usada, sendo que a forma não
cística da doença somente pode ser diagnosticada
pela ressonância magnética. A ressonância magnética
pode identificar tanto a forma cística quanto a
forma não cística da LPV, que é difícil de estabelecer,
devido às áreas microscópicas e subsequente cicatriz
glial da LPV não cística. Vários fatos são muito
claros em relação à LPV, sendo que a lesão é observada
particularmente nas seguintes situações: em
lactentes prematuros, sobrevivência de poucos dias,
que tiveram hemorragia intracraniana, em lactentes
com evidência de distúrbio cardiorrespiratório, parada
cardíaca, hipotensão grave, cirurgia cardíaca, uso
de oxigenação por membrana extracorpórea e em
lactentes com evidência de infecção fetal.
MORBIDADE E MORTALIDADE
A paralisia cerebral pode ocorrer aproximadamente
entre 60 e 100% dos casos em lactentes com
sinais tardios de LPV. A diplegia espástica é a forma
mais comum de paralisia cerebral e associa-se a formas
leves de LPV, já a quadriplegia está frequentemente
associada às formas graves da doença. O sistema
cognitivo pode apresentar vários graus de atraso,
possivelmente associado a alterações do desenvolpré-
oligodendrócitos. Marcadores imunocitoquímicos
têm identificado aumento da atividade celular
da micróglia na agressão da matéria branca difusa.
Essas células são altamente capazes de produzir mediadores
inflamatórios potencialmente tóxicos, radicais
livres e intermediários reativos de oxigênio. A
atividade fagocítica da micróglia potencializa os efeitos
inflamatórios da interleucina B, fator de necrose
tumoral e os lipossacarídeos bacterianos. Os microglócitos
já estão amplamente presentes na matéria
branca no feto com 22 semanas de idade gestacional.
Embora as lesões de LPV demonstrem perda disseminada
de oligodendrócitos5, Damann et al.6 acrescentaram
que o dano à matéria branca envolve também
axônios e não apenas oligodendrócitos.
FISIOPATOLOGIA
As duas maiores teorias propostas na fisiopatologia
da LPV são as seguintes:
■■ lesão de isquemia/reperfusão em zonas arteriais
limítrofes da área periventricular; e/ou
■■ corioamnionite ou vasculite materna com a produção
de citoquinas levando ao dano inflamatório
na área periventricular no cérebro em desenvolvimento.
De acordo com a teoria isquêmica, a LPV é a lesão
bilateral da matéria branca de lactentes prematuros
que pode resultar de hipotensão, isquemia e necrose
de coagulação nas zonas vasculares limítrofes
dos vasos de penetração profunda da artéria cerebral
média. Lactentes prematuros têm a autorregulação
vascular prejudicada e são suscetíveis à hemorragia
intracraniana, bem como à LPV. Quando em uso de
ventilação mecânica podem desenvolver hipocarbia,
que também pode ser um dos precursores do aparecimento
da lesão cerebral.7
A injúria poderá ocasionar déficits funcionais
relacionados ao trato corticoespinhal descendente,
radiações visuais e radiações acústicas.
Em recente estudo epidemiológico, Leviton et al.8
evidenciaram, em detalhada análise, associação entre
infecção materna, inflamação placentária e leucomalácia
periventricular. Eles observaram que a resposta
inflamatória fetal é refletida pela vasculite fetal
(infiltração de leucócitos polimorfonucleares na banda
coriônica ou cordão umbilical), e não pelo dano
direto da infecção intra-amniótica ao cérebro fetal.
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Leucomalácia periventricular como causa de encefalopatia da prematuridade
difusas (ativação microglial difusa e destruição de
pré-oligodendrócitos) na matéria branca.13 Os aminoácidos
excitatórios também participam ativamente da
patogênese das lesões na matéria branca.
Os muitos fatores preconcepcionais, perinatal e
pós-natal implicados na fisiopatologia dessas lesões incluem
a isquemia-hipóxica, desequilíbrio endócrino,
fatores genéticos, deficiência do fator de crescimento,
superprodução de radicais livres, infecção materna
com superprodução de citoquinas e outros agentes
inflamatórios, exposição a toxinas, estresse materno e
desnutrição. Portanto, trata-se de uma doença multifatorial
em que a hipoperfusão, isquemia-hipóxica e a
inflamação têm papel especial. Vários estudos experimentais
em animais têm sido realizados com o modelo
isquêmico-hipóxico e em muitos casos resultou inicialmente
em insulto à matéria cinzenta e em casos graves
ocorre extensão para a matéria branca.14
A exposição de ratas grávidas ou de seus recém-
-nascidos à hipóxia induz alterações patológicas na
matéria branca periventricular que reproduzem a
leucomalácia periventricular do recém-nascido humano,
com inflamação, astrogliose, retardo intenso
de mielinização no modelo pré-natal, atrofia da
substância branca, ventriculomegalia e alteração na
maturação da sinapse. Embora o insulto inicial seja
exclusivamente hipóxico, os efeitos observados são
comumente a combinação de diferentes mecanismos,
tais como a hipoperfusão, isquemia, inflamação
e/ou estresse oxidativo induzido pela hipóxia protraída
e pela fase subsequente de reperfusão.
As lesões necróticas focais ocorrem profundamente
na matéria branca cerebral, primariamente na
distribuição da zona final das artérias de penetração
longa. Os dois locais mais comuns para a necrose focal
de LPV são no nível da matéria branca próxima
do trígono dos ventrículos laterais e ao redor do forâmen
de Monro.15 A predileção por esses locais pode
estar ligada a fatores anatômicos e à grande concentração
dos pré-oligodendrócitos vulneráveis. Injúria
difusa à matéria branca cerebral tem sido enfatizada
em grande número de lactentes menores, com períodos
longos de sobrevivência pós-natal.16
Na leucomalácia periventricular não cística, as lesões
focais são microscópicas e não são comumente
detectáveis à ultrassonografia cerebral.17
A evolução dos aspectos celulares fornece uma
pista importante para a sua patogenicidade. A neuropatologia
celular do componente focal clássico da
leucomalácia periventricular é caracterizada nas privimento
neuropsicomotor na LPV grave. Disfunção
visual pode ocorrer com nistagmo, dificuldade de
fixação, estrabismo e cegueira. Alguns casos de disfunção
visual em associação com LPV ocorrem na
ausência de retinopatia da prematuridade, sugerindo
dano às radiações ópticas. A idade em que mais frequentemente
ocorre a LPV é em prematuros menores
de 32 semanas de idade gestacional e naqueles com
menos de 1.500 g. Muitos dos casos apresentaram
doença respiratória, como doença de membrana
hialina, pneumonia, hipotensão, além de enterocolite
necrosante ou canal arterial patente. No exame
físico, muitos prematuros são assintomáticos, embora
sintomas sutis possam ocorrer em 10-30% dos lactentes,
sendo os seguintes: tônus diminuído nas extremidades
inferiores, tônus aumentado nos extensores do
pescoço, eventos apneicos, bradicardia, irritabilidade,
alimentação escassa com paralisia pseudobulbar
e convulsões clínicas.11
Causas associadas à LPV:
■■ lactentes prematuros ventilados mecanicamente
nascidos com menos de 32 semanas de gestação
e/ou peso abaixo de 1.500 g;
■■ hipotensão, hipoxemia e acidose podem resultar
em agressão cerebral isquêmica e LPV;
■■ hipocarbia acentuada em lactentes ventilados;
■■ anastomose vascular placentária, gestação gemelar,
hemorragia anteparto, corioamionite e funisite.
MODELOS DE ENCEFALOPATIA
DA PREMATURIDADE: IMPLICAÇÕES
PARA PATOGÊNESE
Hipoperfusão e isquemia-hipóxia como
causa de leucomalácia periventricular
Insultos de hipoperfusão e isquêmico-hipóxico têm
sido reproduzidos em grande variedade de espécies
animais, incluindo ratos, coelhos, porcos e cachorros.
Na maioria dos estudos eles produzem dano na
matéria cinzenta (mimetizando lesões observadas em
lactentes a temo).12 Asfixia de feto de carneiros mostraram
que podem induzir doença na matéria branca
periventricular tanto focal quanto difusa, acompanhados
por perda aguda de astrócitos e oligodendrócitos.
Esses estudos confirmam o conceito de que ocorrem
lesão focal periventricular (lesões císticas) e lesões
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Leucomalácia periventricular como causa de encefalopatia da prematuridade
morte dessas células é o ataque por espécies reativas
de oxigênio e de nitrogênio.18
A infecção e a inflamação têm importante papel
na gênese da LPV, sendo consideradas a segunda
causa mais importante na sua patogênese. Estudos
epidemiológicos e clínicos sugerem uma ligação entre
infecção materna e comprometimento fetal, causando
LPV. A resposta inflamatória fetal é definida
como o encontro de citoquinas no sangue fetal.18
A relação entre LPV e infecção intrauterina tem
sido sugerida por diversos fatores, como corioamnionite,
funisite, rotura prematura de membranas, níveis
elevados de citoquinas, especialmente interleucina
6 e interleucina 1 no fluido amniótico e no cordão
umbilical, além da evidência de ativação de célula
T intrauterina. A leucomalácia periventricular cística
agora é reconhecida como capaz de ocasionar
apenas 5% da injúria na matéria branca, sendo que
a presença comum de LPV não cística nos controles
dos estudos epidemiológicos torna difícil a interpretação
dos dados. A infecção pós-natal também tem
sido associada à LPV, embora com estudos epidemiológicos
mais fracos. Entretanto, na forma difusa da
LPV, abundante expressão de interferon-gama tem
mostrado estar presente nas células pré-oligodendrócitos.
Esses achados são de grande interesse, por ser
o interferon-gama particularmente tóxico às células
pré-oligodendrócitos e essa toxicidade ser mediada
pelo fator de necrose tumoral. Os achados neuropatológicos
indicam que as citoquinas estão presentes
na LPV humana e que os alvos mais comuns de injúria
são as células da micróglia e astrócitos.19,20
Neuroimagem da injúria
à matéria branca cerebral
A ultrassonografia neonatal é uma das técnicas
mais importantes de imagem para o cérebro neonatal.
8 Em 1990, a ultrassonografia das ecodensidades e
ecolucências da matéria branca previam alterações
no desenvolvimento psicomotor melhor do que qualquer
outro antecedente. Geralmente a ecogenecidade
encontrada na leucomalácia periventricular precoce
é similar em intensidade àquela do plexo coroide. O
ultrassom pode ser visto como modo ideal de imagem
para LPV cística, mas tem valor muito limitado
para detectar injúria na matéria branca difusa e o
processo que leva à encefolapatia da prematuridade,
meiras seis a12 horas após um insulto hipóxico-isquêmico,
por necrose de coagulação nos pontos da lesão
periventricular focal. Essa lesão aparece como uma
perda da arquitetura normal e subsequente dissolução
tissular e a formação de cavidades (cistos) ocorre
entre uma e três semanas. Esses múltiplos cistos pequenos
são geralmente grandes, o suficiente (>3 mm)
para serem detectados pelo ultrassom transfontanela.
A neuropatologia do componente
difuso da LPV cística necrótica clássica foi
enfatizada inicialmente por Gilles et al.18
A característica celular principal da lesão difusa é
a presença de núcleos gliais picnóticos (células gliais
que sofreram dano agudo) e hipertrofia de astrócitos.
Diferentemente da necrose focal, a lesão difusa é menos
grave. Embora mais disseminada, as lesões não
afetam todos os componentes celulares. As sequelas
neuropatológicas da lesão difusa são diminuições
da mielinização e ventriculomegalia. Com o passar
do tempo verificam-se redução do volume cerebral
e ventriculomegalia. Nos estudos imunocitoquímicos
ocorre diminuição importante de pré-oligodendrócitos
da matéria branca nos lactentes com LPV. O alvo
celular na lesão difusa é o pré-oligodendrócito.
A partir de estudos realizados em cérebro de
recém-nascidos que faleceram com LPV, mostrou-se
que a injúria à matéria branca foi regionalizada, com
necrose focal, quando presente, localizada na substância
branca periventricular profunda e menos grave;
e a injúria celular específica mais difusamente na
substância branca central. As áreas de necrose foram
seguidas por pequenas cicatrizes da glial, mas não
cistos. Essas características regionais são consistentes
com zonas vasculares limítrofes e terminais mais pronunciadas
na matéria branca periventricular e menos
marcada mais difusamente na matéria branca central.
Na injúria difusa a morte preferencial é de pré-
-oligodendrócitos, que é a célula dominante na linhagem
dos oligodendrócitos. Portanto, constitui
o alvo celular chave na agressão difusa da matéria
branca. A injúria à matéria branca difusa contém
marcada proeminência de astrócitos e micróglia
ativada. Também marcadores específicos mostram
que a peroxidação lipídica pode desempenhar importante
papel na lesão da substância branca periventricular.
Esses achados sugerem que o modo de
76 Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 71-78
Leucomalácia periventricular como causa de encefalopatia da prematuridade
microestrutura do desenvolvimento da matéria branca
periventricular e parece ser ideal para avaliar os
caminhos da doença neurológica na matéria branca.4
Imagem de ressonância
magnética por espectroscopia
Um dos contribuintes essenciais para o progresso da
detecção não invasiva do metabolismo tissular e bioquímico
na atualidade tem sido a ressonância magnética
por espectroscopia, que fornece informações químicas
específicas sobre a bioquímica de numerosos metabólitos
intracelulares. Similar ao alto valor diagnóstico da
ressonância magnética na asfixia, pode também detectar
dano à matéria branca a partir de indicadores de glicólise
anaeróbica com lactato intracerebral aumentado.
Alterações do crescimento cerebral
e desenvolvimento a longo termo
A injúria da matéria branca periventricular tem sido
fortemente associada a déficits do desenvolvimento
neuropsicomotor no lactente prematuro.24,25 Foi encontrada
correlação entre retardo no desenvolvimento
neuropsicomotor e retardo na mielinização.26 A morbidade
mais complexa do componente focal da LPV é
a diplegia espástica. O distúrbio motor tem como ponto
central a paresia espástica das extremidades, com
efeito muito maior sobre os membros inferiores do que
sobre os superiores. Lesões mais graves com extensão
posterolateral dentro do centro semioval e corona radiata
são associadas a efeitos sobre as extremidades
superiores, área cognitiva e neurossensorial.
Novas técnicas de ressonância magnética em três
dimensões têm permitido quantificar o volume cerebral
e a quantificação absoluta de mielinização. Esses
achados com mielinização deficiente em lactentes
com lesão precoce podem explicar a alta incidência
de déficit cognitivo. Alterações no volume cortical na
ressonância magnética em três dimensões são representativas
das lesões corticais e podem explicar o
risco aumentado de prejuízo cognitivo e epilepsia em
lactentes com déficit motor clássico (diplegia espástica)
após injúria à matéria branca imatura.
O ultrassom é a modalidade inicial de escolha do
dano ocasionado pela isquemia-hipóxica ao sistema
como mostrado em estudos comparando a ultrassonografia
neonatal com a ressonância magnética.21-23
Imagem de ressonância
magnética convencional
A ressonância magnética não tem papel decisivo
na avaliação precoce da LPV, sendo mais útil em monitorar
os lactentes com suspeita de LPV e lactentes
que desenvolveram sinais clínicos sugestivos, uma
vez que é capaz de demonstrar a perda da matéria
branca, a intensidade de sinal aumentada da matéria
branca profunda e a ventriculomegalia. A ressonância
magnética demonstra adelgaçamento do corpo
posterior e esplênio do corpo caloso em casos graves
de LPV.24 Pode mostrar sinais de anormalidade
na matéria branca periventricular, que são diferentes
das lesões císticas detectadas pelo ultrassom.
Achados da ressonância magnética convencional
compatíveis com injúria da matéria branca crônica no
cérebro imaturo são caracterizadas também por cistos
comparáveis por ultrassom, mas também e mais importante
por alta intensidade do sinal persistente da matéria
branca, representando imagem difusa da injúria. Essa
imagem característica está tardiamente associada a
adelgaçamento do corpo caloso e perda do volume da
matéria branca, resultando em sulco profundo e eminente.
A ausência de mielinização no ramo posterior da cápsula
interna na idade a termo é um ótimo indicador de
prejuízo neuromotor tardio. Entretanto, cerca da metade
dos lactentes pré-termos que mostraram anormalidades
medianas na matéria branca teve apenas índices de desenvolvimento
mental marginal na idade de dois anos.
Imagem por ressonância magnética por difusão
Avaliação precoce da matéria branca periventricular
em lactentes prematuros com ressonância magnética
por difusão pode revelar restrição de difusão
periventricular, similar à distribuição típica de LPV,
quando o ultrassom e a ressonância magnética convencional
não identificaram alguma alteração específica.
Importante citar que a fase crônica da LPV é
caracterizada pela formação de cistos e pelas hiperintensidades
localizadas na substância branca. A análise
de imagens de ressonância magnética por tensor
de difusão tem provido novas descobertas dentro da
Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 71-78 77
Leucomalácia periventricular como causa de encefalopatia da prematuridade
2. Banker BQ, Larroche JC. Periventricular Leukomalacia of infancy:
A form of neonatal anoxic encephalopathy, Arch Neurol. 1962
Nov; 7:386-410.
3. Back SA, Luo NL, Borenstein NS, Levine JM, Volpe JJ, Kinney HC.
Late oligodendrocyte progenitors coincide with the developmental
windows of vulnerability for human perinatal white matter
injury. J Neurosci. 2001 Feb 15; 21(4):1302-12.
4. Bassi L, Ricci D, Volzone A, Allsop JM, Srinivasan L, Pai A, et al.
Probabilistic diffusion tractographi of the optic radiations and
visual function in preterm infants at term equivalent age, Brain.
2008 Feb; 131(Pt 2):573-82.
5. Smith ME, van der Maesen K, Somera FP. Macrophage and microglial
responses to cytokines in vitro: phagocytic activity, proteolytic
enzima release, and free radical production. J Neurosci
Res. 1998 Oct 1; 54 (1):68-78.
6. Dammann O, Kuban KC, Leviton A. Perinatal infection, fetal inflammatory
response, white matter damage, and cognitive limitations
in children born preterm. Ment Retard Dev Disabil Res
Rev. 2002; 8(1):46-50.
7. Volpe JJ. Cerebral white matter injury of the premature infantmore
common than you think. Pediatrics. 2003 Jul; 112(1 Pt
1):176-80.
8. Leviton A, Gilles F. Ventriculomegaly, delayed myelination, white
matter hypoplasia, and “periventricular” leukomalacia: how are
they related? Pediatr Neurol. 1996 Sept; 15 (2):127-36.
9. Shatrov JG, Birch SC, Lam LT, Quinlivan JA, McIntyre S, Mendz
GL. Chorioamnionitis and cerebral palsy: a meta-analysis. Obstet
Gynecol. 2010 Aug; 116(2 Pt 1):387-92.
10. Kwaja O, Volpe JJ. Pathogenesis of cerebral white matter injury of
prematurity. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2008 Mar; 93(2):F153-61.
11. Anand RJ, Leaphart CL, Mollen KP, Hackam DJ. The role of the intestinal
barrier in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis.
Shock. 2007 Feb; 27(2):124-33.
12. Sizonenko SV, Sirimanne E, Mayall Y, Gluckman PD, Inder T, Williams
C. Selective cortical alteration after hypoxic-ischemic injury
in the very immature rat brain. Pediatr Res. 2003 Aug; 54(2):263-9.
13. Mallard EC, Rees S, Stringer M, Cock ML, Harding R. Effects of
chronical placental insuficiency on brain development in fetal
sheep. Pediatr Res. 1998 Feb; 43(2):262-70.
14. Normann E, Lacaze-Masmonteil T, Eaton F, Schwendimann L,
Gressens P, Thébaud B. A novel mouse model of Ureaplasma–
induced perinatal inflamation: effects on lung and brain injury.
Pediatr Res. 2009 Apr; 65(4):430-6.
15. Ballabh P, Braun A, Nedergaard M. Anatomic analyses of blood
vessels in germinal matrix, cerebral cortex, and white matter in
developing infants. Pediatr Res. 2004 Jul; 56(1):117-24.
16. Hope PL, Gould SJ, Howard S, Hamilton PA, Costello AM, Reynolds
EO. Precision of ultrasound diagnosis of pathologically verified
lesions in the brains of very preterm infants. Dev Med Child
Neurol. 1988 Aug; 30 (4):457-71.
17. Gilles FJ, Leviton A, Dooling EC, editors. The developing Human
Brain: growth and epidemiologic neuropathology. Boston: John
Wright, PSG Inc, 1983. p.117–83
18. Haynes RL, Folkerth RD, Keefe RJ, Sung I, Swzeda LI, et al. Nitrosative
and oxidative injury to premyelinating oligodendrocytes
nervoso central em lactentes prematuros. O ultrassom
pode ser realizado dentro da unidade neonatal, sem a
necessidade de transportar as crianças frágeis. O sinal
ultrassonográfico mais precoce da leucomalácia periventricular
é uma ecotextura aumentada na matéria
branca periventricular. Esse é um achado não específico
que deve ser diferenciado a partir do halo periventricular
normal e edema periventricular brando, que
pode não resultar em prejuízo permanente. A ecotextura
periventricular anormal da LPV geralmente desaparece
entre duas e três semanas. Aproximadamente
15% de lactentes que sofrem LPV demonstram cistos periventriculares
que aparecem inicialmente duas a três
semanas após o aumento inicial das ecodensidades.
A gravidade da LPV está relacionada ao tamanho e à
distribuição dos cistos. Achados ultrassonográficos podem
ser normais em pacientes que irão desenvolver tardiamente
imagem de leucomalácia periventricular.27,28
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A prevenção do nascimento prematuro é o meio
mais importante para prevenir LPV. Follow-up é necessário,
em virtude da associação com paralisia cerebral.
Antes do nascimento, o diagnóstico precoce e
o manejo da corioamnionite podem prevenir a LPV. A
betametasona administrada a gestantes entre 24 e 31
semanas de gravidez pode reduzir significativamente
a ocorrência da leucomalácia periventricular, sugerindo
o possível efeito anti-inflamatório do corticoide sobre
a resposta fetal. Evitar o uso materno de cocaína
e alterações no fluxo sanguíneo fetal e neonatal pode
diminuir a ocorrência de leucomalácia periventricular.
Os lactentes com leucomalácia periventricular estão
em alto risco de déficit no desenvolvimento neuropsicomotor.
A LPV branda está associada à diplegia
espástica e a grave quadriplegia, com alta incidência
de problemas cognitivos e neurossensoriais. O tempo
da ultassonografia inicial pode ser útil na determinação
do insulto recebido. A LPV cística pode ser identificada
pelo ultrassom no primeiro dia de vida, indicando
que o evento hipóxico ou infeccioso pode ter
sido pré-natal em vez de perinatal ou pós-natal.
REFERÊNCIAS
1. Virchow R. Zur patologischen Anatomie de Gehirns. I. Congenitale
Encephalitis und Myelitis. Virchow Arch Pathol Anat. 1987; 38:129.
78 Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 71-78
Leucomalácia periventricular como causa de encefalopatia da prematuridade
24. Lasry O, Shevell MI, Dagenais L. Cross-sectional comparison of
periventricular leukomalacia in preterm and term children.
Neurology. 2010 Apr 27; 74 (17):1386-91.
25. Deng W, Pleasure J, Pleasure D. Progress in periventricular leukomalacia.
Arch Neurol. 2008 Oct; 65(10):1291-5.
26. Dyet LE, Kennea N, Counsell SJ, Maalouf EF, Ajayi-Obe M, Duggan
PJ, et al. Natural history of brain lesions in extremely preterm
infants studied with serial magnetic resonance imaging from
birth and neurodevelopmental assessment. Pediatrics. 2006 Aug;
118(2):536-48.
27. Wilson-Costello D, Friedman H, Minich N, Siner B, Taylor G, Schluchter
M, et al. Improved neurodevelopmental outcomes for extremely
low birth weight infants in 2000-2002. Pediatrics. 2007
Jan; 119(1):37-45.
28. Deng W, Pleasure J, Pleasure D: Progress in Periventicular Leukomalacia.
Arch Neurol. 2008 Oct; 65(10):1291-5.
is accompanied by microglial activation in periventricular leukomalacia
in the human premature infant. J Neuropathol Exp
Neurol. 2003 May; 62(5):441-50.
19. Thomas W, Speer CP. Chorioamnionitis: important risk factor or
innocent bystander for neonatal outcome? Neonatology. 2011;
99(3):177-87.
20. Gibbs RS. The relationship between infections an adverse
pregnancy outcomes: an overview. Ann Periodontol. 2001 Dec;
6(1):153-63.
21. Childs AM, Cornette L, Ramenghi LA, Tanner SF, Arthur RJ, Martinez
D, Levene MI. Magnetic resonance and cranial ultrasound
characteristics of periventicular white matter in newborn infants.
Clin Radiol. 2001 Aug; 56(8):647-55.
22. de Vries LS, Eken P, Groenendaal F, van Haastert IC, Meiners LC. Correlation
between the degree of periventricular leukomalacia diagnosed
using cranial ultrasound and MRI later in infancy in children
with cerebral palsy. Neuropediatrics. 1993 Oct; 24(5):263-8.
23. Inder TE, Anderson NJ, Spencer C, Wells S, Volpe JJ. White matter
injury in the prematurity infant: a comparison between serial
cranial sonographic and MR findings at term. AJNR Am J Neuroradiol.
2003 May; 24(5):805-9.
http://rmmg.org/artigo/detalhes/1739
Leucomalácia periventricular como causa de encefalopatia
da prematuridade
Luíz Antônio Tavares Neves¹, Josana Lucas Araújo²
¹ MD. PhD in Pediatrics. Professor at the Graduate School
of Public Health at the Federal University of Juiz de Fora
(UFJF). Chief of the ICU Neonatal and Pediatrics of the
Albert Sabin Hospital. Juiz de Fora, MG – Brazil.
² Student at the Medical School of UFJF. Scholarship
grantee in the Extension Project “Follow-up of Newborns
at risk” at the University Hospital (HU) from UFJF. Juiz de
Fora, MG – Brazil.
Periventricular leukomalacia as
causes of encephalopathy of prematurity
DOI: 10.5935/2238-3182.20150013
Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 70-76 71
Periventricular leukomalacia as causes of encephalopathy of prematurity
MICROSCOPIC NEUROPATHOLOGY
The topography of lesions is uniform, affecting primarily
the deep white matter of the sub corpus callosum,
upper frontal-occipital fasciculus, and white matter
adjacent to the horns of lateral ventricles and occipital
regions. These areas appear pale in autopsy examinations,
usually bilateral, but without defined symmetry.
MACROSCOPIC NEUROPATHOLOGY
Current studies have drawn attention to the damage
in the diffuse white matter that is macroscopically
characterized by atrophy of all white matter, thinning
of the corpus callosum and ventriculomegaly with
delayed myelination in late stages. The deep periventricular
matter is prone to focal necrosis by being
closely related to the terminal branches of the cerebral
arterial vascularization, which is most evident in
the central white matter while the diffuse lesion of the
white matter could be characterized primarily by the
death or injury of pre-oligodendrocytes.³
VULNERABILITY OF
OLIGODENDROGLIA CELLS
Various sources of evidence indicate that the
damage to immature oligodendrocytes, pre-oligodendrocytes,
during a specific period of vulnerability, is
the significant factor in the pathogenesis of PVL.4
Pre-oligodendrocytes proliferate and die through
programmed cell death, which is regulated by trophic
factors such as insulin-like growth factor and platelet-
derived growth factors. However, the activation
of cytokines receptors on the surface of these cells
can lead to their early death. In vitro studies show
that inflammatory cytokines such as tumor necrosis
factor and interferon-gamma are extremely toxic to
pre-oligodendrocytes. Immunocytochemical markers
have identified increased cellular activity in microglia
during aggression of the diffuse white matter.
These cells are highly capable of producing potentially
toxic inflammatory mediators, free radicals, and
reactive oxygen intermediates. The phagocytic activity
of microglia enhances the inflammatory effects
of interleukin B, tumor necrosis factor, and bacterial
liposaccharides. Micro gliocytes are already widely
INTRODUCTION
Cerebral aggression in newborns may be caused
by various factors such as germinative matrix bleeding,
post-bleeding hydrocephaly, and periventricular
leukomalacia (PVL). With the reduction in the incidence
of the first two cited injuries, the third cause,
which is periventricular leukomalacia, currently
appears as the most significant cause of brain damage
in premature infant determining the outcomes
in neurodevelopment. Periventricular leukomalacia
has been classically described as a disorder characterized
by multifocal areas of necrosis, forming
cysts in the deep brain white matter, which are often
symmetric and occur adjacent to lateral ventricles.
These necrotic lesions closely correlate with the development
of spastic cerebral palsy in infants with
extreme low birth weight.
The congenital encephalomyelitis was the term
originally described by Virchow¹ in 1987 to describe
a condition in newborns that showed areas of pallor
and softening within the periventricular white matter
in the autopsy. Banker and Larroche in 1962,² introduced
the term periventricular leukomalacia to define
the characteristic alteration found in 20% of lesions
in infants who died before completing one month of
age. PVL is the most common ischemic cerebral aggression
in premature infants. Ischemia occurs in the
vicinity of the terminal branches of the arterial vascularization,
determining white matter lesions adjacent
to lateral ventricles. The main findings for the diagnosis
of PVL are periventricular echo densities or cysts
detected by transfontanellar ultrasound. The diagnosis
is important because of the significant percentage
of surviving premature infants who develop cognitive
delay, cerebral palsy, or sensorineural lesions.
METHODOLOGY
This study is a non-systematic review of the scientific
literature. The search for articles in the Medline
database through Pubmed was conducted using the
terms: periventricular leukomalacia, cerebral palsy,
and prematurity. The most relevant articles were selected,
in addition to historical studies, totaling 28
publications. The selected studies were read in full,
and information concerning the development of periventricular
leukomalacia in premature neonates, its
diagnosis, treatment, and prevention were identified.
72 Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 70-76
Periventricular leukomalacia as causes of encephalopathy of prematurity
FREQUENCY
The incidence of PVL in the United States ranges
from 4-26% among premature infants in neonatal intensive
care units. The incidence is higher in autopsy
studies, reaching more than 75% in the post-mortem
examination. The incidence in autopsy varies considerably
between neonatal centers. The classic form
with porencephalic cysts corresponds to only a small
portion of the total number of cases.
The incidence of PVL varies according to the imaging
modality used; the cystic form of the disease can
only be diagnosed by magnetic resonance imaging.
Magnetic resonance imaging can identify either the
cystic and non-cystic forms of PVL, which is difficult
to establish due to microscopic areas and subsequent
glial scarring in non-cystic PVL. Several facts are very
clear regarding PVL and lesions are observed particularly
in the following situations: in premature infants,
with a few days of survival, who had intracranial hemorrhage,
in infants with evidence of cardio respiratory
disorder, heart failure, severe hypotension, cardiac surgery,
use of extracorporeal membrane oxygenation,
and with evidence of fetal infection.
MORBIDITY AND MORTALITY
Cerebral palsy can occur in approximately between
60 and 100% of cases of infants with late signs
of PVL. The spastic diplegia is the most common form
of cerebral palsy and is associated with mild forms of
PVL; quadriplegia is often associated with the severe
forms of the disease. The cognitive system can present
varying degrees of delay, possibly associated with
neuro psychomotor developmental alterations in severe
PVL. Visual dysfunction can occur with nystagmus,
difficulty for fixation, strabismus, and blindness.
Some cases of visual dysfunction in association with
PVL occur in the absence of retinopathy of prematurity,
suggesting damage to optical radiation. The age
at which PVL most often occurs is in premature infants
under 32 weeks of gestational age and in those
weighing less than 1,500 g. Many of the cases presented
respiratory disease such as hyaline membrane disease,
pneumonia, hypotension, as well as necrotizing
enterocolitis or patent ductus arteriosus. On physical
examination, many premature infants are asymptomatic,
although subtle symptoms may occur in 10-30%
of infants such as the following: decreased tone in
present in the white matter of a fetus at 22 weeks of
gestational age.
Although PVL lesions demonstrate widespread
loss of oligodendrocytes5, Damann et al.6 added that
the damage to white matter involves axons and not
only oligodendrocytes.
PATHOPHYSIOLOGY
The two greatest proposed theories on the pathophysiology
of PVL are:
■■ ischemia/reperfusion injury in arterial bordering
areas in the periventricular area; and/or
■■ chorioamnionitis or maternal vasculitis with the
production of cytokines leading to inflammatory
damage in the periventricular area of the brain in
development.
According to the ischemic theory, PVL is the bilateral
white matter lesion in premature infants that can
result from hypotension, ischemia, and coagulation
necrosis in vascular areas that are adjacent to vessels
of deep penetration in the middle cerebral artery. Premature
infants have impaired vascular auto-regulation
and are susceptible to intracranial hemorrhage,
as well as PVL. When using mechanical ventilation,
they can develop hypocarbia, which can also be one
of the precursors in the onset of brain damage.7
The injury can cause functional deficits related
to the descending corticospinal tract, and visual and
acoustic radiations.
In a recent epidemiological study, Leviton et al.8
evidenced an association between maternal infection,
placental inflammation, and periventricular
leukomalacia in a detailed analysis. They observed
that the fetal inflammatory response is reflected by
fetal vasculitis (infiltration of polymorphonuclear
leukocytes in the chorionic band or umbilical cord),
and not by the direct damage of intra-amniotic infection
to the fetal brain. The maternal infection,
reflected by the administration of antibiotics, is also
linked to fetal brain damage, although it does not
mean the existence of brain infection in the fetus.
Several maternal cytokines are also associated with
the pathogenesis of PVL.
There is no current medical treatment for PVL.
Free radicals inactivating agents are being investigated
to determine whether they play a role in preventing
injury to oligodendrocytes in PVL.9,10
Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 70-76 73
Periventricular leukomalacia as causes of encephalopathy of prematurity
in insult to the gray matter and extension to the white
matter in severe cases.14
The exposure of pregnant rats or their newborns
to hypoxia induces pathological alterations in the periventricular
white matter that reproduces the periventricular
leukomalacia in human newborns with inflammation,
astrogliosis, intense retardation of myelination
in the prenatal model, white matter atrophy, ventriculomegaly,
and alteration in synapse maturation.
Although the initial insult is exclusively hypoxic, the
observed effects are common in a combination of different
mechanisms such as hypoperfusion, ischemia,
inflammation and/or oxidative stress induced by protracted
hypoxia, and subsequent reperfusion phase.
Focal necrotic lesions occur deep in the cerebral
white matter, primarily in the distribution of the final
zone of long penetration arteries. The two most common
sites for focal necrosis in PVL are at the white
matter level close to the trigone of lateral ventricles
and around the foramen of Monro.15 The fondness for
these locations can be related to anatomical factors
and a high concentration of vulnerable pre-oligodendrocytes.
The diffuse injury to the cerebral white matter
has been emphasized in many small infants with
long postnatal survival periods.16
In non-cystic periventricular leukomalacia, focal
lesions are microscopic and not commonly detectable
in cerebral ultrasound.17
The evolution of cellular aspects provides an important
clue to its pathogenicity. The cellular neuropathology
of the classic focal component in periventricular
leukomalacia is characterized in the first six
to twelve hours from a hypoxic-ischemic insult by coagulation
necrosis in sections of the periventricular
focal lesion. This lesion appears as a loss of normal
tissue architecture and subsequent tissue dissolution
with the formation of cavities (cysts) between one
and three weeks. These multiple small cysts are generally
large enough (> 3 mm) to be detected by transfontanellar
ultrasound.
The neuropathology of the diffuse
component in cystic necrotic classical PVL
was initially emphasized by Gilles et al.18
The main cellular characteristic of the diffuse
lesion is the presence of glial pycnotic nuclei (glial
cells that suffered acute damage) and hypertrophy of
lower extremities, increased tone in neck extensors,
apneic events, bradycardia, irritability, scarce feeding
with pseudo bulbar palsy, and seizures.11
Causes associated with PVL:
■■ mechanically ventilated preterm infants born less
than 32 weeks of gestational age and/or weighing
less than 1,500 g;
■■ hypotension, hypoxemia, and acidosis can result
in cerebral ischemic aggression and PVL;
■■ pronounced hypocarbia in ventilated infants;
■■ placental vascular anastomosis, twin pregnancy,
pre-labor bleeding, chorioamnionitis, and funisitis.
ENCEPHALOPATHY OF
PREMATURITY MODELS:
IMPLICATIONS FOR PATHOGENESIS
Hypoperfusion and ischemia-hypoxia as
a cause of periventricular leukomalacia
Insults of hypoperfusion and ischemic-hypoxic
have been reproduced on a large variety of animal
species including rats, rabbits, pigs, and dogs. They
produce damage in the gray matter (mimicking lesions
observed in newborn infants) in most of the
studies.12 Fetal asphyxia in sheep showed that it can
induce disease in the periventricular white matter,
focal or diffuse, accompanied by acute loss of astrocytes
and oligodendrocytes. These studies confirm
the concept of periventricular focal lesions (cystic
lesions) and diffuse lesions (diffuse microglial activation
and destruction of pre-oligodendrocytes) occurring
in the white matter.13 Excitatory amino acids also
actively participate in the pathogenesis of lesions in
the white matter.
The many pre-conception, perinatal, and postnatal
factors implicated in the pathophysiology of these
lesions include hypoxic-ischemia, endocrine imbalance,
genetic factors, growth factor deficiency, overproduction
of free radicals, maternal infection with
overproduction of cytokines and other inflammatory
agents, exposure to toxins, maternal stress, and malnutrition.
Therefore, this is a multifactorial disease
in which hypoperfusion, ischemia–hypoxic, and inflammation
play special roles. Several experimental
studies in animals have been conducted with the
ischemic-hypoxic model and in many cases resulted
74 Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 70-76
Periventricular leukomalacia as causes of encephalopathy of prematurity
although in weak epidemiological studies. However,
in the diffuse form of PVL, an abundant expression of
interferon-gamma has been shown to be present in
pre-oligodendrocytes. These findings are of great interest
because interferon-gamma is particularly toxic
to pre-oligodendrocytes, and this toxicity might be
mediated by the tumor necrosis factor. Neuropathological
findings indicate that cytokines are present
in human PVL and that the most common targets of
injury are microglial cells and astrocytes.19,20
Neuroimaging of the injury
in the cerebral white matter
Neonatal ultrasound is one of the most important
imaging techniques for the neonatal brain.8 In 1990,
the ultrasound of eco-densities and ecoluscences in
the white matter predicted alterations in psychomotor
development better than any other previous exam.
Usually, the echogenicity found in precocious periventricular
leukomalacia is similar in intensity to that of
the choroid plexus. The ultrasound can be seen as an
optimal mode of imaging for cystic PVL; however, it has
a very limited value to detect injury in the diffuse white
matter and the process that leads to encephalopathy of
prematurity as shown in studies comparing ultrasound
with neonatal magnetic resonance imaging.21-23
Conventional magnetic resonance imaging
Magnetic resonance imaging has no decisive role
in the early assessment of PVL and is more useful in
monitoring infants with suspected PVL, and infants
who developed suggestive clinical signs, because it
is capable to demonstrate the loss of white matter,
increased signal intensity of the deep white matter,
and ventriculomegaly. Magnetic resonance imaging
has demonstrated thinning of the posterior body and
splenius of the corpus callosum in severe cases of
PVL.24 It may show signs of abnormality in the periventricular
white matter, which are different from cystic
lesions detected by ultrasound.
Conventional magnetic resonance findings that
are compatible with chronic white matter injuries in
immature brains are characterized also by cysts that
are comparable by ultrasound, but also and more
importantly, by the persistent high signal intensity
astrocytes. Unlike in focal necrosis, the diffuse lesion
is less severe. Although more widespread, lesions do
not affect all cellular components. The neuropathological
sequelae of diffuse lesions are decreased
myelination and ventriculomegaly. Afterward, a reduction
in brain volume and ventriculomegaly are
observed. Immunocytochemical studies show an
important decrease in pre-oligodendrocytes in the
white matter of infants with PVL. The cellular targets
in diffuse lesions are pre-oligodendrocytes.
Brain studies in infants who died from PVL showed
that the injury to the white matter was regionalized,
with focal necrosis when present, located deeply and
less severe in the periventricular white matter; and
the specific cellular injury more diffusely in the central
white matter. The necrotic areas were followed by
small glial scars, but not cysts. These regional characteristics
are consistent with neighboring and terminal
vascular zones that are more pronounced in the
periventricular white matter and less marked more
diffusely in the central white matter.
In the diffuse injury, the preferred death is on preoligodendrocytes,
which are the dominant cells in the
lineage of oligodendrocytes. Therefore, they are the key
target cells in diffuse white matter aggression. The injury
to diffuse white matter contains marked prominence
of astrocytes and activated microglia. Specific markers
also show that lipid peroxidation can play an important
role in periventricular white matter lesions. These findings
suggest that the death of these cells is through the
attack of reactive oxygen species and nitrogen.18
Infection and inflammation have an important
role in the genesis of PVL and are considered the
second most important causes in its pathogenesis.
Epidemiological and clinical studies suggest a link
between maternal infection and fetal impairment
causing PVL. The fetal inflammatory response is defined
by the presence of cytokines in the fetal blood.18
The relationship between PVL and intrauterine
infection has been suggested by several factors such
as chorioamnionitis, funisitis, premature rupture
of membranes, high levels of cytokines, especially
interleukin 6 and interleukin 1 in the amniotic fluid
and umbilical cord, in addition to the evidence of intrauterine
T cell activation. Periventricular leukomalacia
is now recognized as able to cause only 5% of
injury in the white matter; the common presence of
non-cystic PVL in controls of epidemiological studies
makes it difficult to interpret the data. The postnatal
infection has also been associated with PVL,
Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 70-76 75
Periventricular leukomalacia as causes of encephalopathy of prematurity
and delayed myelination has been reported.26 The most
complex morbidity of the PVL focal component is spastic
diplegia. This motor disorder has the spastic paresis
of extremities as its central point, with a much greater effect
on lower than upper limbs. The most serious injuries
with posterolateral extension within the semi-oval center
and corona radiata are associated with effects on upper
extremities and cognitive and neural sensory areas.
New techniques of magnetic resonance imaging
in three dimensions have allowed quantifying brain
volume and absolute quantification of myelination.
These findings with deficient myelination in infants
with early lesions may explain the high incidence of
cognitive deficits. Alterations in the cortical volume
in three dimension magnetic resonance imaging are
representative of cortical lesions and may explain the
increased risk of cognitive impairment and epilepsy
in infants with classic motor deficits (spastic diplegia)
after injury to the immature white matter.
The ultrasound is the initial mode of choice for damage
caused by ischemic-hypoxic to the central nervous
system in premature infants. The ultrasound can be
performed within the neonatal unit without the need
to transport fragile children. The earliest ultrasound
signal in periventricular leukomalacia is an augmented
echotexture on the periventricular white matter. This is
a non-specific finding that must be differentiated from
the normal periventricular halo and mild periventricular
edema, which may not result in permanent injury. The
abnormal periventricular echotexture in PVL usually
disappears between two and three weeks. Approximately
15% of infants who suffer of PVL demonstrate periventricular
cysts that appear initially two to three weeks
after the initial increase in eco-densities. The severity of
PVL is related to the size and distribution of cysts. Ultrasound
findings may be normal in patients who will later
develop images of periventricular leukomalacia.27,28
FINAL CONSIDERATIONS
The prevention of preterm birth is the most important
way to prevent PVL. The follow-up is required because
of its association with cerebral palsy. Before birth,
the early diagnosis and management of chorioamnionitis
may prevent PVL. The administration of betamethasone
to pregnant women between 24 and 31 weeks of
pregnancy can significantly reduce the occurrence of
periventricular leukomalacia suggesting the possible
anti-inflammatory effect of corticosteroids on the fetal
in white matter representing the diffuse image of the
injury. This characterized imaging has lately been associated
with thinning of the corpus callosum and
loss of white matter volume resulting in a deep and
imminent groove. The lack of myelination in the posterior
branch of the internal capsule at term age is
a great indicator of late neuromotor injury. However,
about half of pre-term infants who showed medium
abnormalities in the white matter had only marginal
mental development indexes at the age of two years.
Magnetic resonance diffusion imaging
The early evaluation of the periventricular white
matter in preterm infants with magnetic resonance
with diffusion can reveal restriction in periventricular
diffusion, similar to the typical distribution of PVL when
the ultrasound and conventional magnetic resonance
did not identify any specific change. It is important to
mention that the chronic phase of PVL is characterized
by the formation of cysts and hyper-intensities located
in the white matter. The magnetic resonance imaging
analysis by diffusion tensor has provided new discoveries
within the microstructure of the development of
periventricular white matter and seems to be ideal for
evaluating neurological diseases in the white matter.4
Magnetic resonance imaging by spectroscopy
One of the essential contributors to the progress in
the non-invasive detection of tissue and biochemical
metabolism at present is magnetic resonance by spectroscopy,
which provides specific chemical information
on the biochemistry of many intracellular metabolites.
Similar to the high diagnostic value of magnetic
resonance in suffocation, it can also detect damage to
the white matter based on anaerobic glycolysis indicators
with increased intracerebral lactate.
Long-term alterations in
brain growth and development
The periventricular white matter injury has been
strongly associated with deficits in neuro psychomotor
development in premature infants.24,25 A correlation
between delayed neuro psychomotor development
76 Rev Med Minas Gerais 2015; 25(1): 70-76
Periventricular leukomalacia as causes of encephalopathy of prematurity
13. Mallard EC, Rees S, Stringer M, Cock ML, Harding R. Effects of
chronical placental insuficiency on brain development in fetal
sheep. Pediatr Res. 1998 Feb; 43(2):262-70.
14. Normann E, Lacaze-Masmonteil T, Eaton F, Schwendimann L,
Gressens P, Thébaud B. A novel mouse model of Ureaplasma–
induced perinatal inflamation: effects on lung and brain injury.
Pediatr Res. 2009 Apr; 65(4):430-6.
15. Ballabh P, Braun A, Nedergaard M. Anatomic analyses of blood
vessels in germinal matrix, cerebral cortex, and white matter in
developing infants. Pediatr Res. 2004 Jul; 56(1):117-24.
16. Hope PL, Gould SJ, Howard S, Hamilton PA, Costello AM, Reynolds
EO. Precision of ultrasound diagnosis of pathologically verified
lesions in the brains of very preterm infants. Dev Med Child
Neurol. 1988 Aug; 30 (4):457-71.
17. Gilles FJ, Leviton A, Dooling EC, editors. The developing Human
Brain: growth and epidemiologic neuropathology. Boston: John
Wright, PSG Inc, 1983. p.117–83
18. Haynes RL, Folkerth RD, Keefe RJ, Sung I, Swzeda LI, et al. Nitrosative
and oxidative injury to premyelinating oligodendrocytes
is accompanied by microglial activation in periventricular leukomalacia
in the human premature infant. J Neuropathol Exp
Neurol. 2003 May; 62(5):441-50.
19. Thomas W, Speer CP. Chorioamnionitis: important risk factor or
innocent bystander for neonatal outcome? Neonatology. 2011;
99(3):177-87.
20. Gibbs RS. The relationship between infections an adverse
pregnancy outcomes: an overview. Ann Periodontol. 2001 Dec;
6(1):153-63.
21. Childs AM, Cornette L, Ramenghi LA, Tanner SF, Arthur RJ, Martinez
D, Levene MI. Magnetic resonance and cranial ultrasound
characteristics of periventicular white matter in newborn infants.
Clin Radiol. 2001 Aug; 56(8):647-55.
22. de Vries LS, Eken P, Groenendaal F, van Haastert IC, Meiners LC. Correlation
between the degree of periventricular leukomalacia diagnosed
using cranial ultrasound and MRI later in infancy in children
with cerebral palsy. Neuropediatrics. 1993 Oct; 24(5):263-8.
23. Inder TE, Anderson NJ, Spencer C, Wells S, Volpe JJ. White matter
injury in the prematurity infant: a comparison between serial
cranial sonographic and MR findings at term. AJNR Am J Neuroradiol.
2003 May; 24(5):805-9.
24. Lasry O, Shevell MI, Dagenais L. Cross-sectional comparison of
periventricular leukomalacia in preterm and term children.
Neurology. 2010 Apr 27; 74 (17):1386-91.
25. Deng W, Pleasure J, Pleasure D. Progress in periventricular leukomalacia.
Arch Neurol. 2008 Oct; 65(10):1291-5.
26. Dyet LE, Kennea N, Counsell SJ, Maalouf EF, Ajayi-Obe M, Duggan PJ,
et al. Natural history of brain lesions in extremely preterm infants
studied with serial magnetic resonance imaging from birth and
neurodevelopmental assessment. Pediatrics. 2006 Aug; 118(2):536-48.
27. Wilson-Costello D, Friedman H, Minich N, Siner B, Taylor G,
Schluchter M, et al. Improved neurodevelopmental outcomes
for extremely low birth weight infants in 2000-2002. Pediatrics.
2007 Jan; 119(1):37-45.
28. Deng W, Pleasure J, Pleasure D: Progress in Periventicular Leukomalacia.
Arch Neurol. 2008 Oct; 65(10):1291-5.
response. Avoiding the maternal use of cocaine and alterations
in fetal and neonatal blood flow may decrease
the occurrence of periventricular leukomalacia. Infants
with periventricular leukomalacia are at high risk of
deficits in neuro psychomotor development. Mild PVL is
associated with spastic diplegia and serious quadriplegia,
with a high incidence of cognitive and sensorineural
problems. The timing of the initial ultrasonography
can be useful in determining the received insult. Cystic
LPV can be identified by ultrasound in the first day of life
indicating that hypoxic or infectious events may have
been prenatal instead of perinatal or postnatal.
REFERENCES
1. Virchow R. Zur patologischen Anatomie de Gehirns. I. Congenitale
Encephalitis und Myelitis. Virchow Arch Pathol Anat. 1987; 38:129.
2. Banker BQ, Larroche JC. Periventricular Leukomalacia of infancy:
A form of neonatal anoxic encephalopathy, Arch Neurol. 1962
Nov; 7:386-410.
3. Back SA, Luo NL, Borenstein NS, Levine JM, Volpe JJ, Kinney HC.
Late oligodendrocyte progenitors coincide with the developmental
windows of vulnerability for human perinatal white matter
injury. J Neurosci. 2001 Feb 15; 21(4):1302-12.
4. Bassi L, Ricci D, Volzone A, Allsop JM, Srinivasan L, Pai A, et al.
Probabilistic diffusion tractographi of the optic radiations and
visual function in preterm infants at term equivalent age, Brain.
2008 Feb; 131(Pt 2):573-82.
5. Smith ME, van der Maesen K, Somera FP. Macrophage and microglial
responses to cytokines in vitro: phagocytic activity, proteolytic
enzima release, and free radical production. J Neurosci
Res. 1998 Oct 1; 54 (1):68-78.
6. Dammann O, Kuban KC, Leviton A. Perinatal infection, fetal inflammatory
response, white matter damage, and cognitive limitations
in children born preterm. Ment Retard Dev Disabil Res
Rev. 2002; 8(1):46-50.
7. Volpe JJ. Cerebral white matter injury of the premature infant-more
common than you think. Pediatrics. 2003 Jul; 112(1 Pt 1):176-80.
8. Leviton A, Gilles F. Ventriculomegaly, delayed myelination, white
matter hypoplasia, and “periventricular” leukomalacia: how are
they related? Pediatr Neurol. 1996 Sept; 15 (2):127-36.
9. Shatrov JG, Birch SC, Lam LT, Quinlivan JA, McIntyre S, Mendz
GL. Chorioamnionitis and cerebral palsy: a meta-analysis. Obstet
Gynecol. 2010 Aug; 116(2 Pt 1):387-92.
10. Kwaja O, Volpe JJ. Pathogenesis of cerebral white matter injury of
prematurity. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2008 Mar; 93(2):F153-61.
11. Anand RJ, Leaphart CL, Mollen KP, Hackam DJ. The role of the intestinal
barrier in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis.
Shock. 2007 Feb; 27(2):124-33.
12. Sizonenko SV, Sirimanne E, Mayall Y, Gluckman PD, Inder T, Williams
C. Selective cortical alteration after hypoxic-ischemic injury
in the very immature rat brain. Pediatr Res. 2003 Aug; 54(2):263-9.
